尽管许多接受肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂治疗的风湿免疫性疾病患者获得显著临床疗效，并表现出良好耐受性，但一项使用抗TNF-α治疗类风湿关节炎（RA）的临床研究表明，25%左右的患者ACR20（美国风湿病学会20%改善标准）无改善，即部分患者对治疗无反应或临床反应欠佳。

　　终止TNF抑制剂治疗可致大部分强直性脊柱炎（AS）患者临床复发。英夫利昔单抗治疗RA中加用甲氨蝶呤（MTX）可提高疗效，并降低不良反应发生，但无证据支持在AS治疗中二者联用有益。可见临床上存在一部分难治性RA或AS患者，这些患者需选择其他方法治疗。

　　抗TNF治疗失败的原因

　　目前，“抗TNF治疗失败”无统一的界定标准。抗TNF治疗失败的种种原因也有两大类情况：感觉性失败和病理生理性失败。

　　感觉性失败包括那些病程中与病情自然变化相关的情况。这包括多种因素，如机体或精神压力、激素变化、感染、改变共用药和其他影响RA疾病活动性的因素等。病理生理性失败也可由多种原因导致，如出现恶性病变和感染。抗TNF治疗失败的其他可能原因还包括影响药代动力学和（或）药效学的因素，如产生针对治疗制剂的抗体。

　　抗TNF治疗失败分类方案

　　加拿大Edward Keystone等提出了一个抗TNF治疗失败的分类方案（见表）。该方案对标准化临床药物试验设计可能有益，而临床中更为复杂，因为必须考虑到许多额外的因素，如患者意向、费用问题、给药途径问题等。

　　与定义抗TNF治疗失败的相关问题还包括：那些接受TNF抑制剂治疗体征和症状无改善，但影像学上关节结构得到保护的患者如何分类？那些生活质量得到实质性改善，而症状和体征的改善未达到显效标准的患者如何分类？如何权重患者对治疗方案的决定和意向等。

　　点评

　　临床医师几乎都有信心识别此类患者。但是，制定涵盖有效性、耐受性、患者意向和其他定义TNF抑制剂治疗RA失败因素的专门标准非常复杂。即便排除简单定义抗TNF治疗失败的可能，“治疗耐受性”也存在类似考量（即从“无各种不良影响”到“威胁生命的毒性作用”是一个连续区间）。可见，对任何一种此类药物来说，针对单个致病过程是不够的。目前正在为TNF抑制剂治疗失败的患者研制大量的新型药物。

　　抗TNF治疗失败分类方案

　　DAS28评分 耐受性差 耐受性一般 耐受性良好

    >5.1 明确失败 明确失败 可能失败

　　3.2~5.1 明确失败 可能失败 非失败

　　<3.2 明确失败 非失败 非失败

　　注：表中显示的是推荐的“抗TNF治疗失败”定义，适于临床药物试验患者的入选。“明确抗TNF治疗失败”的患者若参加从当前治疗方案转换为另一方案的研究是适宜的。“可能失败”的患者也可转换药物，或加药治疗，即在现行治疗方案基础上加用其他药物。从“耐受性”角度看，“差”包括严重不良事件，“一般”包括轻中度不良事件。