日前，中国和古巴合资合作的高新技术医药企业百泰生物药业宣布：泰欣生（基因重组人源化抗表皮生长因子受体单克隆抗体）正式上市。据介绍，该项目是《中古生物技术合作框架协议》中最重要的项目，公司以研发和生产治疗恶性肿瘤的人源化性单克隆抗体和疫苗为主营方向，承担了国家高新技术产业研究发展（863）计划、国家高技术产业化示范工程等重大课题。
单抗药物研究方兴未艾
单克隆抗体（以下简称单抗）是针对特异抗原产生的特异纯化抗体，它具体有高度专一性，能精确地瞄准、捕获目标靶点，特异性地与靶目标发生反应，因而有“生物导弹”之称。随着抗体人源化程度的提高、
不良反应的降低和疗效的增强，单抗药物在感染、心血管疾患、自身免疫疾患等多种
疾病的治疗特别是在
肿瘤治疗中的突出效果，激发了各国科学家对该类药物研究开发的兴趣。目前，处于研究与开发的各类生物技术药物中，单抗药物的品种数量位居前列。
1986年，由Ortho开发、用于治疗器官移植排斥反应的抗CD3单抗OKT3获得了FDA在美国上市的批准，由此拉开了单抗药物发展的序幕。20年后的今天，单抗药物已成为近年来复合增长率最快的一类生物技术药物。据美国制药工业协会的调查报告显示，目前，全球有超过225家公司正在研发治疗用单抗药物，约有335个产品正在研发中，占现有生物医药产品研发总数的30%~35%，其中100多个已进入临床研究阶段。
单抗药物居所有生物医药产品之首，也是全球生物医药技术市场上利润最高的品种之一，市场呈现高速发展态势。Datamonitor资料显示，根据各个已上市单抗药物销售统计，1999年全球抗体的销售额仅12亿美元；2004年共有22个单抗药物上市销售，年销售额达103亿美元，年均复合增长超过50%；2005年全球抗体药物年销售额达150亿美元，占生物医药的1/3份额。预计2010年全球单抗药物年销售额可望达到300亿美元，成为生物医药行业增长最快的领域。
单抗药物研究的几大门槛
单抗药物在国外发展如火如荼，但对于国内来说依然是有很高的技术门槛。抗体开发中存在的问题尤其是产业化技术的落后直接制约着抗体药物产业化的进程乃至整个生物医药产业的发展。
首先，国内开发的单抗药物在人源化程度上落后于国外。发达国家开发的单抗药物大部分是人源化及全人源单抗。国内SFDA已经批准的的13个单抗药物中，7个为国外进口产品。国内批准的6个单抗，仅有2个为人源化单抗药物，其它多为鼠源或嵌合抗体。这主要是由于我国抗体药物源头创新不够，抗体储备不足，中上游关键技术比较薄弱造成的。
SFDA已经批准的的13个单抗药物（名单）
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序号 |
名称 |
公司 |
抗体类型 |
治疗领域 |
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1 |
抗CD3单抗/爱欧山 |
古巴分子免疫学中心 |
鼠源 |
器官移植的抗排斥治疗 |
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2 |
Rituximab/美罗华 |
罗氏/基因泰克 |
嵌合 |
非何杰金淋巴瘤 |
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3 |
Trastuzumab/赫赛汀 |
罗氏/基因泰克 |
人源化 |
乳腺癌 |
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4 |
Muromonab-CD3 |
奥多生物技术 |
鼠源 |
器官移植的抗排斥治疗 |
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5 |
Daclizumab/赛尼哌 |
罗氏/基因泰克 |
人源化 |
器官移植的抗排斥治疗 |
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6 |
Basiliximab/舒莱 |
诺华制药 |
嵌合 |
器官移植的抗排斥治疗 |
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7 |
抗CD3单抗 |
武汉生物制品研究所 |
鼠源 |
器官移植的抗排斥治疗 |
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8 |
抗人IL-8单抗乳膏/恩博克 |
宏远逸士生物技术药业有限公司 |
鼠源 |
牛皮癣 |
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9 |
Cetuximab/爱必妥 |
默克/英克隆 |
嵌合 |
结直肠癌 |
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10 |
Nimotuzumab/泰欣生（Ⅰ类新药） |
百泰生物药业公司 |
人源化 |
头颈部肿瘤、消化道肿瘤 |
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11 |
碘[131I]人鼠嵌合型肿瘤细胞核单抗/唯美生（Ⅰ类新药） |
美恩生物技术有限公司 |
嵌合 |
肺癌 |
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12 |
碘[131I]美妥昔单抗/利卡汀（Ⅰ类新药） |
第四军医大学/成都华神集团 |
鼠源 |
肝癌 |
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13 |
重组人Ⅱ型肿瘤坏死因于受体一抗体融合蛋白/益赛普（Ⅱ类新药） |
上海中信国健药业有限公司 |
人源化 |
类风湿性关节炎 |
其次，产业化程度与发达国家相比有较大差距。长期以来，抗体下游关键技术是我国的薄弱环节，在培养规模、抗体产量等方面均低于国际水平。目前，国内很多实验室，真核细胞中抗体表达量在1mg/L以下，很难用于生产。仅个别实验室在对载体进行改造后，抗体表达量达到60~100mg/L，而在发达国家，抗体的表达水平在100~4000mg/L之间，往往达到g/L水平；此外，国内的哺乳动物细胞培养放大工艺尚未解决。单抗药物普遍使用哺乳动物细胞表达。在发达国家，哺乳动物细胞培养发酵罐往往在2000L以上，甚至达15000L。而我国动物细胞培养规模普遍在80L以下，培养方式大多采用微载体培养，连续灌流和流加培养产业化工艺刚刚成熟。
我国单抗药物研究已经完成从基础研究到产业化的跨越
虽然我国的抗体药物市场刚刚起步。但经过20多年的发展，我们已经实现了从基础研究到产业化的跨越。目前，国内形成了北京、上海、西安等抗体药物的中试及产业化基地。北京基地以百泰生物药业有限公司和北京天广实生物技术有限公司等为主形成；上海基地以上海中信国健药业有限公司等为主形成；西安基地由第四军医大学和成都华神集团合作形成。2005年至今，我国SFDA先后批准了四个治疗性单抗药物，包括3个国家生物Ⅰ类新药，1个Ⅱ类新药。
哺乳动物细胞大规模培养是现今世界生物医药的关键技术，也是我国目前生物医药领域的重点研究方向，是长期制约我国生物医药规模扩大和产业化水平提高的瓶颈技术。通过国际合作，百泰生物药业建成了中国第一个大规模哺乳动物细胞培养技术平台，建立了具有通用性和自主知识产权的大规模哺乳动物细胞培养技术平台，填补了我国在该领域的空白：采用国际领先的大规模哺乳动物细胞灌流培养技术生产抗体，不仅增加了产品的表达量、降低生产成本，而且大大提高了产品的质量。据百泰生物药业董事长白先宏介绍，百泰药业拥有的自动化哺乳动物细胞大规模培养系统，主发酵罐体积1000L，与强生、拜耳、惠氏等国际知名跨国制药企业水平相当。在细胞密度、细胞活力、表达量、连续生产周期等关键指标方面，也全面达到世界水平，单产5800L细胞培养液，抗体回收率为300~400mg/L，打破了美国对该技术的封锁和垄断，使我国大规模哺乳动物细胞培养技术达到国际先进水平。
在掌握了大规模连续灌流培养培养哺乳动物细胞生产工艺的核心技术之上，百泰生物药业致力于技术创新，力争实现外置式旋转过滤器细胞培养系统的中试和产业化。本工艺尚属国内首创，毫无现成经验可借鉴，颇具挑战性。即将建成的外置式旋转过滤器细胞培养产业化系统，能将百泰生物药业现有单抗药物产量提高一倍，同步提升我国哺乳动物细胞大规模培养产业化水平。百泰生物药业解决了我国哺乳动物细胞大规模培养这个重要的技术瓶颈，使我国第一次在该领域拥有自主工业技术产权，大大提高我国生物医药的产业化水平。在此平台的基础上，中国第一个人源化单克隆抗体泰欣生（尼妥珠单抗，Nimotuzumab）率先实现了产业化生产。
用小鼠制备的普通单抗药物由于其免疫原性强，常引起人体的免疫反应，毒副作用明显，大大制约了其在临床应用领域的发展。抗体人源化技术是把鼠源性单抗的大部分转换为人的成分，使之接近于人体自身的抗体，从而消除人体免疫系统对外源性单抗的排异反应。通过国际合作，百泰生物药业率先在国内建立起第一个具有世界领先水平的抗体人源化技术平台，采用先进的“CDR移植”技术，开发出人源化程度高达95%的单抗药物泰欣生，大大降低了该药在临床应用中引起HAMA（人抗鼠抗体）反应的发生几率，安全性更高，在全球同类产品中居领先水平。
目前，国内自行开发上市的单抗药物年销售额为几千万元人民币，但如果按照目前全球单抗药物占生物药物三分之一的比例估算，我国的单抗应该有一百多亿人民币的市场规模，作为生物领域真正的高科技产品，单抗市场未来几年内预计将远远超过医药行业16%左右的增长率，产生重大的社会效益与经济效益。
